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Estudio ACTION

Agosto 30th, 2008 Posted in Ensayos Clínicos
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Introducción

Es un estudio prospectivo, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, multicéntrico y plurinacional (219 centros de 19 paises). La aleatorización se realizó por bloques y estratificada por centros. Valora el efecto del tratamiento a largo plazo con Nifediìna de acción prolongada, en la evolución de los pacientes con angina estable.
 

Propósito

La angina de pecho es el síntoma mas frecuente en pacientes con enfermedad coronaria aterosclerótica estable. Aunque ha habido avances en el tratamiento, muchos pacientes permanecen sintomáticos y necesitan tratamiento continuado con antianginosos. Durante muchos años los nitratos, betabloqueantes y antagonistas del calcio han sido el tratamiento de elección de la angina de pecho debido a su eficacia para reducir los síntomas. Su seguridad a largo plazo no ha sido aunque la seguridad de los betabloqueantes se ha inferido a partir de los estudios en pacientes con IAM. A mediados de los años 90 hubo un considerable debate sobre la seguridad de los calcioantagonistas y ello puso de manifiesto la necesidad de estudios bien diseñados con estos fármacos a largo plazo.
El estudio ACTION trata de valorar el efecto a largo plazo de la Nifedipina de acción prolongada en pacientes con angina estable.
 

Población

Pacientes de 35 años o mas, con angina estable durante al menos 1 mes que requería tratamiento oral o transdérmico para prevenirla, con FEVI >40% y pertenecían a alguna de las siguientes categorías:
1. Historia de IAM previo. 2. Enfermedad coronaria angiográfica pero sin IAM previo. 3. Prueba de esfuerzo positiva o defecto de perfusión, sin IAM ni coronariografía previa.
 

Exclusiones

Pacientes con fallo cardíaco manifiesto, cualquier evento o intervención cardiovascular mayor en los 3 meses previos, coronariografía o cirugía pendiente, intolerancia a las dihydropyridinas, enfermedad valvular significativa, enfermedad pulmonar significativa, DM insulinodependiente no controlada, enfermedad gastrointestinal que comprometiese la absorción de nifedipina, cualquier enfermedad no coronaria que limite la expectativa de vida, hipotensión ortostática sintomática, TAS < 90 mmHg, TAS > 200 mmHg, TAD > 105 mmHg, creatinina mas del doble del límite alto de la normalidad, GOT o GPT mayor al triple del límite alto de la normalidad. Las mujeres solo se incluían en ausencia de riesgo de embarazo.
 

Definición

Muerte: se clasificó como desconocida, cardiovascular o no cardiovascular. IAM: se requirieron dos criterios de síntomas clínicos, elevación de marcadores de daño miocárdico o criterios electrocardiográficos; en caso de una intervención el ECG debía mostrar nuevas ondas Q. Angina refractaria: angina de reposo tratada con nitratos IV de forma prolongada y con coronariografía en la primera semana. Fallo Cardíaco nuevo franco: síntomas nuevos o de empeoramiento que sugieren insuficiencia cardíaca, requieren cambio en el tratamiento, ingreso prolongado y no se pudo identificar una causa no cardíaca. ACV debilitante: síntomas o signos sugestivos de ACV combinados con compromiso funcional o muerte a los 30 dias. Revascularización periférica: cualquier intervención vascular periférica y amputación a causa de un problema vascular.
 

Tratamiento

Grupo 1: Nifedipino: Dosis inicial de 30 mg/24h incrementada hasta 60 mg/24h en 6 semanas si no se observó intolerancia. Se permitió la interrupción o la reducción de la dosis. Grupo 2: Placebo.
Tratamiento común Se trato la angina sintomática con fármacos convencionales, el tratamiento hipolipemiante se realizó según las guías terapéuticas locales, los siguientes fármacos no podían utilizarse junto con el tratamiento en estudio: otros calcioantagonistas (se requirieron al menos dos semanas de lavado), digoxina (excepto si se daban como tratamiento de TSV), otros agentes inotrópicos, antiarrítmicos clase I y III (exceptuando la amiodarona y el sotalol), cimetidina, antipsicóticos, antiepilépticos y rifampicina.
 

Objetivos

Objetivo primario Eficacia: Supervivencia libre de eventos cardiovasculares mayores: definida como tiempo hasta el primer evento cardiovascular: Muerte de cualquier causa, IAM, angina refractaria, aparición de fallo cardíaco establecido, ACV con secuelas o revascularización arterial periférica.
Seguridad: Se utilizó para los análisis intermedios previamente planeados: Muerte de cualquier causa, IAM o ACV debilitante.
Objetivos secundarios Cualquier evento cardiovascular: cualquier muerte, cualquier evento o procedimiento cardiovascular y cualquier evento o procedimiento vascular.
 

Análisis

Por intención de tratar. Seguimiento medio de 4,9 años (SD 1,1) (38919 pacientes-año)
 

Financiación

Bayer Healthcare.
 

CARACTERISTICAS BASALES
Grupos

1) Nifedipino

2) Placebo

n

%

n

%

n

3825

3840

p

Sexo hombres

3041

80%

3043

79%

NS

Enfermedad cardiovascular basal
IAM

1974

52%

1924

50%

NS

IAM + revascularización

944

25%

960

25%

NS

Enf.coronaria angiográfica

1222

32%

1249

33%

Enf.coronaria angiográfica + revasc.

766

20%

759

20%

Ergometría o Gammagrafía positiva

616

16%

646

17%

No enfermedad coronaria previa

13

0,3%

21

0,5%

NS

Coronariografía con lesiones

2632

69%

2634

69%

Coronariografía normal

50

1%

48

1%

Coronariografía no hecha

1143

30%

1158

30%

Uso previo de calcioantagonistas

854

22%

823

21%

NYHA II-III actual

1756

46%

1776

46%

Episodios de angina

3544

93%

3526

92%

Arteriopatía periférica

494

13%

491

13%

NS

Factores de Riesgo
TA > 140/90 mmHg

1975

52%

2002

52%

NS

Colesterol > 193 mg/dl

2382

62%

2433

63%

NS

IMC > 30(kg/m2)

1721

45%

1714

45%

NS

Fumador activo

686

18%

670

17%

NS

Cualquiera de los anteriores

3291

86%

3362

88%

NS

Diabetes mellitus

565

15%

545

14%

NS

DM insulinodependiente

86

2%

97

3%

NS

Grupos

1) Nifedipino

2) Placebo

n

n

n

3825

3840

media (DE)

media (DE)

Edad (años)

63,5 (9,3)

63,4 (9,3)

Frecuencia cardiaca (lpm)

64,3 (10,3)

64,4 (10,3)

TAS

137,3 (18,8)

137,6 (18,6)

TAD

79,9 (9,4)

79,8 (9,5)

FE (laboratorio) (n:3519/3497)

48,3 (6,4)

48,2 (6,4)

FE (local) (n: 286/321)

56,6 (9,1)

57,8 (9,9)

Grupos

1) Nifedipino

2) Placebo

Tratamientos durante el estudio

n

%

n

%

n

3825

3840

Betabloqueantes

3032

79%

3066

80%

Nitritos diariamente

1455

38%

1417

37%

Nitritos a demanda

2157

56%

2175

57%

Otro vasodilatador

158

4%

148

4%

Uno de los previos

3775

99%

3784

99%

Dos de los previos

1888

49%

1960

51%

Tres o cuatro de los previos

563

15%

520

14%

IECA

771

20%

792

21%

ARA II

90

2%

93

2%

Diureticos

432

11%

447

12%

Algún hipotensor

1165

30%

1166

30%

Estatinas

2409

63%

2389

62%

Fibratos

242

6%

242

6%

Algún hipolipemiante

2607

68%

2591

67%

AAS

3293

86%

3304

86%

Digoxina

30

1%

50

1%

Amiodarona o sotalol

138

4%

157

4%

Anticoagulantes orales

156

4%

149

4%

Grupos

1) Nifedipino

2) Placebo

Tratamiento en estudio

n

%

n

%

n

3825

3840

Seguimiento (ptes/año)

18899

18968

Dosis completa a 6 semanas

3366

88%

3533

92%

Tratamiento durante todo el estudio

79%

82%

Reducción a 1/2 dosis

612

16%

230

6%

Retirada > 2 dias antes del final

1305

34%

1179

31%

Retirada por efecto adverso

389

10%

172

4,5%

Edema periférico

139

3,6%

20

0,5%

Cefalea

43

1,1%

20

0,5%

Grupos

1) Nifedipino

2) Placebo

p

Resultados: Presión arterial

n

%

n

%

n

3825

3840

PA al inicio del estudio
PA  >140/90 mmHg

1989

52,0%

1996

52,0%

<0,0001

PA al final del estudio
PA  >140/90 mmHg

1338

35,0%

1804

47,0%

<0,0001

Grupos

1) Nifedipino

2) Placebo

Resultados: eventos

n

%

n

%

Razon de riesgo

IC 95 %

NNT 

RA (IF-IP)

Obj.  primario (eficacia)

804

21,0%

828

21,6%

0,97

0,88-1,07

184

-0,5%

Obj.  primario (seguridad)

562

14,7%

564

14,7%

1,01

0,90-1,14

18831

0,0%

Objetivos secundarios
Mortalidad global

310

8,1%

291

7,6%

1,07

0,91-1,25

190

0,5%

1. Mortalidad no cardiovascular

132

3,5%

114

3,0%

1,16

0,90-1,49

207

0,5%

2. Mort. cardiovascular o desconocida

178

4,7%

177

4,6%

1,01

0,82-1,24

2261

0,0%

3. IAM

320

8,4%

296

7,7%

1,04

0,88-1,24

152

0,7%

4. Angina refractaria

171

4,5%

190

4,9%

0,86

0,69-1,07

209

-0,5%

5. Nuevo Fallo cardíaco

117

3,1%

158

4,1%

0,71

0,54-0,94

95

-1,1%

6. ACV con  secuelas

82

2,1%

108

2,8%

0,78

0,58-1,05

150

-0,7%

7. Revascularización periférica

187

4,9%

144

3,8%

1,25

0,98-1,59

88

1,1%

8. Coronariografía

1200

31,4%

1357

35,3%

0,82

0,75-0,90

25

-4,0%

9. ACTP

512

13,4%

548

14,3%

0,92

0,80-1,06

113

-0,9%

10. Cirugía de bypass

299

7,8%

373

9,7%

0,79

0,68-0,92

53

-1,9%

OBJETIVOS COMBINADOS
Eventos cardiovasculares 2-3-4-5-6-7

694

18,1%

736

19,2%

0,94

0,85-1,05

98

-1,0%

Muerte, ev. y proc.1-2-3-4-5-6-7-8-9-10

1439

37,6%

1583

41,2%

0,89

0,83-0,95

28

-3,6%

Eventos vasculares 2-3-4-6-7-9-10

1026

26,8%

1121

29,2%

0,91

0,83-0,99

42

-2,4%

Seguimiento medio en riesgo: sin muerte, eventos o
procedimientos cardiovasculares, hasta la ultima visita o fin del estudio (dias)

1475

1434

 

1) Nifedipino

2) Placebo

Grupos

3825

3840

n

n

%

n

%

Objetivo primario (eficacia) subgrupos

Todos los pacientes

804

21,0%

828

21,6%

TAS < 140 y TAD < 90 mmHg

1847

48,3%

1837

47,8%

Objetivo primario (eficacia)

364

19,7%

328

17,9%

TAS > 140 y/o TAD > 90 mmHg

1975

51,6%

2002

52,1%

Objetivo primario (eficacia)

439

22,2%

500

25,0%

p<0,05

Otros subgrupos

No se observaron diferencias entre subgrupos por edad > y < 65 años (p 0,42), sexo (p 0,07), Historia de IAM previo (p 0,22), Historia de ACTP previo (p 0,52), DM (p 0.59), Uso de calcioantagonistas previo (0.82), uso de B-bloqueantes (0.49), uso de hipolipemiantes (0.46), Uso de IECAs (p 0.19), FE > y < 45% (p 0.45) .

Discusión

En este estudio, realizado en pacientes afectos de angina estable previamente tratados, se ha demostrado la seguridad del tratamiento con nifedipina de acción prolongada (GITS). No se observaron diferencias entre una estrategia basada en Nifedipino  o Placebo con respecto al objetivo primario. Se demostró una leve diferencia (estadísticamente significativa) a favor del nifedipino sobre la incidencia de problemas cardiovasculares, debido principalmente a una menor necesidad de procedimientos coronarios e intervenciones debido a los síntomas. Este hallazgo se produjo en un contexto de tratamiento antianginoso, hipolipemiante e hipotensor que el médico decidía para cada paciente.
Por otra parte ACTION confirma que la angina estable tiene un buen pronóstico con una tasa de mortalidad de 1,53/100 pacientes-año en el grupo placebo y de 1,64/100 pacientes año en el grupo de Nifedipino.

Una explicación a la escasa diferencia en el objetivo primario observada entre ambos grupos pudiera ser quees poco probable que pueda conseguirse una reducción de eventos cardiovasculares, con la adición de algún fármaco, en pacientes con angina estable ya tratados con antianginosos, hipolipemiantes y antihipertensivos. Otra posible razón pudiera ser que el nifedipino pudiera incrementar el número de procedimientos vasculares periféricos, componente del objetivo primario. La arteriopatía periférica y la angina coexisten frecuentemente y es posible que si mejoran los síntomas de angina, los pacientes presenten manifestaciones de arteriopatía periférica y busquen tratamiento para ese problema.
Por otra parte, ACTION nos aclara que el nifedipino no induce IAM y además demuestra que reduce la incidencia de fallo cardíaco en un 29%. Esta reducción no esperada en la incidencia de fallo cardíaco pudiera ser debida a una reducción de la presión arterial o de eventos isquémicos durante un largo plazo. 

Este estudio sugiere que el nifedipino de acción prolongada es seguro en el tratamiento a largo plazo de los pacientes con enfermedad coronaria y angina estable. Además de atenuar los síntomas de angina, prolonga la supervivencia libre de eventos y procedimientos cardiovasculares.

ACTION. Lancet. 2004 Sep 4;364(9437):849-57

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