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4S

Agosto 24th, 2008 Posted in Ensayos Clínicos
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Tipo

Ensayo clínico. Randomización estratificada por centro de reclutamiento e IAM previo.

Propósito del estudio

Evaluar el posible efecto beneficioso del descenso del colesterol serico con Simvastatina en la supervivencia de pacientes con enfermedad coronaria.

Población

Pacientes entre 35 – 70 años con historia de angina de pecho o de IAM, con colesterol sérico entre 213-310 mg/dl y TG <= 221 mg/dl después de 8 semanas de dieta. Inicialmente se reclutaron 7027 personas con colesterol total > de 213 mg/dl, despues del tratamiento dietético 4444 pacientes cumplían los criterios para ser incluidos en el estudio y aceptaron participar.

Exclusiones

Mujeres premenopáusicas con posibilidad de embarazo, pacientes con hipercolesterolemia secundaria, angina inestable ó de Prinzmetal, xantomas tendinosos, angioplastia ó cirugía programada, IAM en los 6 meses previos, tratamiento antiarrítmico, ICC a tratamiento con digitálicos, diuréticos ó vasodilatadores, FA persistente, cardiomegalia, patología valvular hemodinámicamente significativa, ACV previo, alteración de la función hepática, bypass ileal parcial, historia de drogadicción o alcoholismo, retraso mental, tratamiento concomitante con otra droga investigacional, hipersensibilidad a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa u otras patologías importantes.

Definiciones

Evento coronario mayor: muertes de causa coronaria, IAM no fatal probable o definitivo, parada cardíaca resucitada, IAM silente definitivo verificado por EKG. Evento coronario: cualquier evento coronario mayor o revascularización miocárdica o ingreso hospitalario por eventos coronarios agudos no IAM. Evento ateroesclerótico: cualquier evento coronario o cualquier evento aterosclerótico no coronario (cerebrovascular o periférico) verificado en un hospital

Tratamiento común

Dieta hipolipemiante durante las 8 semanas previas a la randomización.

Tratamiento en estudio

Simvastatina: dosis inicial de 20 mg/día aumentada posteriormente a 40 mg  (37% de los pacientes) o reducida a 10 mg/día (2 pacientes) para conseguir unos niveles de colesterol sérico de 116-200 mg/dl. La mediana de seguimiento fue de 5,4 años (4,9-6,3). Placebo. El ajuste de la dosis se realizó mediante un programa informático sin revelar los datos analíticos de los pacientes.

Objetivos

Primario: Mortalidad total

Secundarios: Incidencia de eventos coronarios mayores.

Terciarios: 1) Incidencia de cualquier evento coronario; 2) Incidencia de muerte ó cualquier evento ateroesclerótico; 3) incidencia de procedimientos de revascularización miocárdica; 4) incidencia de ingresos por eventos coronarios agudos exceptuando el IAM.

Analisis

Por intencion de tratar. Se preespecificaron análisis de subgrupos de mujeres y mayores de 60 años. Seguimiento mediano de 5,4 años

Grupos

1) Placebo

2) Simvastatina

 

 

n

%

n

%

 

n

2223

 

2221

 

p

Características basales
Sexo femenino

420

18,9%

407

18,3%

NS

Sexo masculino

1803

81,1%

1814

81,7%

NS

Mayores de 60 años

1126

50,7%

1156

52,0%

NS

Angina

456

20,5%

462

20,8%

NS

IAM

1385

62,3%

1399

63,0%

NS

Angina e IAM

381

17,1%

360

16,2%

NS

Tratamiento con Aspirina

815

36,7%

822

37,0%

NS

Tratamiento con BetaBloq

1266

57,0%

1258

56,6%

NS

Tratamiento con CalcioAntag.

668

30,0%

712

32,1%

NS

Tratamiento con Tiacidas

138

6,2%

151

6,8%

NS

Tratamiento con Warfarina

51

2,3%

29

1,3%

NS

Tratamiento con Nitritos

727

32,7%

684

30,8%

NS

Claudicación

123

5,5%

130

5,9%

NS

HTA

584

26,3%

570

25,7%

NS

Fumadores

596

26,8%

542

24,4%

NS

Revascularización previa

151

6,8%

189

8,5%

NS

DM

96

4,3%

105

4,7%

NS

Media edad Hombres

58,1

58,2

NS

Media edad mujeres

60,51

60,5

NS

Colesterol total mg/dl

260

259

NS

HDL mmol/L

46

45

NS

LDL mmol/L

187

187

NS

Similares en ambos grupos

Grupos

1) Placebo

2) Simvastatina

Resultados

n

%

n

%

p

NNT=(Número de pacientes que es necesario tratar para evitar un evento)=(1/(IF-IP))*100 (1/(%F-%P)

RA=(Reducción absoluta del riesgo)=IF-IP(IF=Incidencia del evento en el grupo de tratamiento, estrategia o fármaco/s en estudioIP=Incidencia en el grupo control, de tratamiento estándard o placebo)

RR=(Riesgo relativo)=IF/IP

RRR=(Reducción relativa del riesgo)=(IF^-IP)/IP(IF=Incidencia del evento en el grupo de tratamiento, estrategia o fármaco/s en estudioIP=Incidencia en el grupo control, de tratamiento estándard o placebo/IP=Incidencia en el grupo control, de tratamiento estándard o placebo)

Objetivo primario

256

11,5%

182

8,2%

0,0003

30

-3,3%

0,71

-28,8%

Mortalidad cardiovascular

207

9,3%

136

6,1%

<0,05

31

-3,2%

0,66

-34,2%

Mortalidad coronaria

189

8,5%

111

5,0%

< 0,05

29

-3,5%

0,59

-41,2%

Muerte cerebrovascular

12

0,5%

14

0,6%

NS

1105

0,1%

1,17

16,8%

Mortalidad no cardiovascular

49

2,2%

46

2,1%

NS

751

-0,1%

0,94

-6,0%

Cancer

35

1,6%

33

1,5%

NS

1128

-0,1%

0,94

-5,6%

Suicidio

4

0,2%

5

0,2%

NS

2213

0,0%

1,25

25,1%

Eventos coronarios mayores

622

28,0%

431

19,4%

0,00001

12

-8,6%

0,69

-30,6%

IAM definido

270

12,1%

164

7,4%

< 0,05

21

-4,8%

0,61

-39,2%

IAM definido o probable

418

18,8%

279

12,6%

< 0,05

16

-6,2%

0,67

-33,2%

IAM silente

110

4,9%

88

4,0%

<0,05

101

-1,0%

0,80

-19,9%

Revascularización (CABG/ACTP)

383

17,2%

252

11,3%

0,00001

17

-5,9%

0,66

-34,1%

Síndrome coronario agudo

331

14,9%

295

13,3%

NS

62

-1,6%

0,89

-10,8%

Evento cerebrovascular

98

4,4%

70

3,2%

0,024

80

-1,3%

0,71

-28,5%

 

Grupos

1) Placebo

2) Simvastatina

Resultados

n

%

n

%

p

NNT=(Número de pacientes que es necesario tratar para evitar un evento)=(1/(IF-IP))*100 (1/(%F-%P)

RA=(Reducción absoluta del riesgo)=IF-IP(IF=Incidencia del evento en el grupo de tratamiento, estrategia o fármaco/s en estudioIP=Incidencia en el grupo control, de tratamiento estándard o placebo)

RR=(Riesgo relativo)=IF/IP

RRR=(Reducción relativa del riesgo)=(IF^-IP)/IP(IF=Incidencia del evento en el grupo de tratamiento, estrategia o fármaco/s en estudioIP=Incidencia en el grupo control, de tratamiento estándard o placebo/IP=Incidencia en el grupo control, de tratamiento estándard o placebo)

Cambios en concentración de lípidos respecto a basal
Colesterol total

1,0%

-25,0%

HDL

1,0%

8,0%

LDL

1,0%

-35,0%

Triglicéridos séricos

7,0%

-10,0%

Resultados por subgrupos
Mortalidad
Mujeres

25

6,0%

27

6,6%

NS

147

0,7%

1,11

11,4%

Hombres

231

12,8%

155

8,5%

< 0.05

23

-4,3%

0,67

-33,3%

Menores de 60 años

89

8,1%

55

5,2%

0,01

34

-2,9%

0,64

-36,3%

Mayores de 60 años

167

14,8%

127

11,0%

0,01

26

-3,8%

0,74

-25,9%

Evento coronario mayor
Mujeres

91

21,7%

59

14,5%

0,01

14

-7,2%

0,67

-33,1%

Hombres

531

29,5%

372

20,5%

< 0,05

11

-8,9%

0,70

-30,4%

Menores de 60 años

303

27,6%

188

17,7%

0,0001

10

-10,0%

0,64

-36,1%

Mayores de 60 años

319

28,3%

243

21,0%

0,0001

14

-7,3%

0,74

-25,8%

Efectos Adversos
Neoplasias no fatales

61

2,7%

57

2,6%

NS

-0,2%

0,94

-6,5%

Elevación CK 10 veces su valor

1

0,0%

6

0,3%

NS

0,2%

6,01

500,5%

GOT X 3 ó superior

23

1,0%

20

0,9%

NS

-0,1%

0,87

-13,0%

GPT X 3 ó superior

33

1,5%

49

2,2%

NS

0,7%

1,49

48,6%

Abandono del tratamiento

288

13,0%

231

10,4%

NS

Discusión

En este estudio se ha observado que el tratamiento con Simvastatina produce una reducción significativa en la morbimortalidad en los pacientes con cardiopatía isquémica seguidos durante un período prolongado de tiempo (mediana de 5,4 años). Es el primer estudio que demostró disminución de la mortalidad en pacientes tratados con fármacos hipolipemiantes. El tratamiento con Simvastatina consiguió una reducción del colesterol sérico de un 25% de media. El riesgo de muerte de causa coronaria e IAM no fatal se redujo en un 37% en el total del estudio, con una disminución del riesgo del 26% a los 2 años y del 46% posteriormente.

Se evidenció un posible beneficio en cuanto a los eventos cerebrovasculares. Parece que el efecto de la Simvastatina sobre este tipo de pacientes tiene lugar a partir del primer año y aumenta a partir de éste. La estabilización de las lesiones coronarias es probablemente la razón principal de la mejoría de la supervivencia observada en el estudio. La proporción de mujeres en la población del estudio fue del 19% y fallecieron 52 por lo que no se pudo demostrar reducción de la mortalidad en el subgrupo de mujeres. Sin embargo, si se observó  una disminución en la incidencia de eventos coronarios mayores en mujeres, de la misma magnitud a la observada en los hombres.

También se observó mejoría en la supervivencia de los pacientes mayores de 60 años. No se evidenció un aumento en la mortalidad de causa no cardiovascular ni en la incidencia de neoplasias en el grupo tratado con Simvastatina con respecto al grupo placebo.  Una disminución en la incidencia de eventos coronarios mayores en mujeres, de la misma magnitud a la observada en los hombres. También se observó mejoría en la supervivencia de los pacientes mayores de 60 años. No se evidenció un aumento en la mortalidad de causa no cardiovascular ni en la incidencia de neoplasias en el grupo tratado con Simvastatina con respecto al grupo placebo.

4S. Lancet. 1994 Nov 19;344:1383-9.

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