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Antirretrovirales

Julio 10th, 2008 Posted in Infectologia
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Introducción

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pertenece a la familia de los retrovirus. Este término hace referencia al hecho de que estos virus han de retrotranscribir su material genético de ARN monocatenario a ADN bicatenario como paso imprescindible para completar su ciclo replicativo. Por esta razón, los fármacos que actúan contra este tipo de virus reciben el nombre de antirretrovirales. Los fármacos utilizados para tratar la infección por el VIH actúan mediante la inhibición de enzimas virales o el bloqueo de receptores virales o celulares. Se clasifican en función del punto del ciclo viral en el que actúan y según su mecanismo de acción.

Clasificación y mecanismo de acción

Inhibidores de la entrada

La infección por el VIH se inicia con la unión de la partícula viral a la membrana externa de las células diana, mediante la interacción entre la gp120 del VIH y dos moléculas celulares: el receptor CD4 y el correceptor de quimocinas (CCR5 o CXCR4). En un paso posterior, la gp41 viral se adhiere a la superficie celular para iniciarse la fusión de las membranas del VIH y de la célula diana. Para que esto ocurra es preciso que la gp41 se pliegue sobre sí misma acortando el espacio que separa ambas membranas.

En los últimos años se ha desarrollado una nueva familia de antirretrovirales que impiden que el VIH infecte a las células diana:

Antagonistas de los correceptores

Se trata de compuestos que bloquean la unión de la gp120 con el correceptor celular. Se encuentran en fase avanzada de desarrollo varias moléculas que tienen como diana el correceptor CCR5, mientras se investiga sobre la posibilidad de bloquear también el correceptor CXCR4.

Inhibidores de la fusión

En este caso, los fármacos impiden el plegamiento de la gp41, con lo que no llega a producirse la fusión de la membrana viral y celular. La enfuvirtida es un compuesto peptídico recientemente comercializado que pertenece a esta familia de los antirretrovirales.

Inhibidores de transcriptasa inversa

Se trata de fármacos que inhiben la síntesis del ADN complementario a partir del ARN viral, función realizada por la transcriptasa inversa (TI) viral en el interior de la célula infectada. Según el mecanismo de bloqueo de la TI se dividen en:

Inhibidores competitivos (ICTI) análogos de nucleósidos/nucleótidos

Se trata de moléculas de estructura similar a los nucleótidos naturales que, al incorporarse como nucleótido anómalo al centro catalítico de la TI, bloquean y finalizan la síntesis del ADN complementario viral. Para que estos fármacos tengan actividad antiviral es preciso que se fosforilen en el interior de las células humanas, mediante la acción de kinasas celulares. Algunas de estas moléculas, llamadas análogos de los nucleósidos, en su forma oral carecen de grupos fosfato, por lo que requieren de tres fosforilizaciones intracelulares. En el caso de los análogos de los nucleótidos la presentación farmacológica de la molécula incorpora un grupo fosfato, por lo que en este caso son necesarias dos fosforilizaciones intracelulares.

Los ICTI también pueden clasificarse de acuerdo con el nucleótido natural al que se asemejan . De este modo, se habla por una parte de análogos pirimidínicos de la timidina (zidovudina [ZDV] y estavudina [d4T] y de la citidina (lamivudina [3TC], emtricitabina [FTC] y zalcitabina [ddC]. Por otro lado, tenemos a los análogos purínicos de la adenosina (didanosina [ddI], adefovir [ADV] y tenofovir [TDF]) y de la guanosina (abacavir [ABV]). Como norma debe evitarse la combinación de fármacos que inhiben el mismo nucleótido, pues la interferencia entre los antirretrovirales puede conducir a la pérdida de eficacia antiviral (por ejemplo, ZDV más d4T) o a mayor toxicidad farmacológica (por ejemplo, ddI más TDF).

Inhibidores no competitivos (INCTI) no-análogos de nucleósidos

Estos fármacos se unen a la TI en un lugar alejado del centro catalítico, donde se incorporan los nucleótidos naturales. El mecanismo de inhibición enzimática de estos compuestos se basa en la modificación de la estructura terciaria de la TI, lo que finalmente se traduce en una menor actividad procesiva3. Se han comercializado dos fármacos de esta familia (nevirapina [NVP] y efavirenz [EFV]).

Inhibidores de la integrasa

Una vez sintetizado el ADN complementario, éste pasa al interior del núcleo de la célula para allí integrarse en el ADN celular. La integrasa viral es la enzima responsable de este proceso. Actualmente se encuentran en desarrollo clínico una serie de compuestos que bloquean el ciclo viral al nivel de la integración del ADN complementario en el ADN celular.

Inhibidores de la proteasa

Como se ha señalado, el ADN complementario viral sintetizado por acción de la TI se integra en el ADN de la célula infectada. El ciclo viral continúa cuando el ADN viral se transcribe a ARN mensajero que en los ribosomas celulares se traduce en una poliproteína viral. Esta cadena proteica ha de escindirse en diversos péptidos virales que dan lugar a las proteínas estructurales y funcionales que formarán parte de las nuevas partículas virales. La proteasa viral es la enzima responsable de la hidrólisis de la poliproteína en los diversos péptidos individuales. Existe un grupo de fármacos, los inhibidores de la proteasa (IP), que basan su mecanismo de acción en el bloqueo de esta enzima. De este modo se impide la maduración y ensamblaje de las partículas virales, y la infección de nuevas células diana.

Mecanismos de resistencia

La resistencia a los antirretrovirales resulta de la selección de poblaciones virales que aleatoriamente han acumulado una o varias mutaciones que les dan ventaja replicativa frente a la población salvaje, cuando hay presión farmacológica insuficiente. Es decir, las mutaciones de resistencia siempre preexisten, si bien la presencia del fármaco inhibidor selecciona aquellas subpoblaciones virales que en virtud de determinados cambios genéticos tiene ventaja replicativa sobre la población no mutada. El mecanismo por el cual el VIH desarrolla resistencia a los antirretrovirales es diferente según la familia de fármacos que consideremos5-7.

Inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa

Se han descrito dos mecanismos básicos de resistencia:

Discriminatorio

Por mutaciones que confieren una mayor afinidad de la TI por los nucleótidos naturales que por los inhibidores competitivos, de modo que los antirretrovirales tienen menor acceso a bloquear la elongación del ADN complementario. Habitualmente una sola mutación en la TI es capaz de producir resistencia discriminatoria. Los fármacos afectados por este mecanismo de resistencia se califican por esta razón de barrera genética baja (por ejemplo, 3TC o FTC).

Eliminatorio

Por mutaciones que favorecen fenómenos de pirofosforolisis, es decir, de escisión y eliminación del fármaco inhibidor que bloquea la elongación de la cadena del ADN complementario. Si bien el fármaco llega a unirse al centro catalítico de la TI, ésta tiene capacidad de retirarlo para que se incorpore el nucleótido natural y prosiga el ciclo replicativo. En general, es preciso que la TI acumule varias mutaciones para que la resistencia farmacológica que se genera alcance significación clínica. Por este motivo, los fármacos que se ven afectados por este mecanismo de resistencia se designan como de barrera genética elevada (por ejemplo, ZDV, d4T, ABV).

Inhibidores no competitivos de la transcriptasa inversa

Determinadas mutaciones en el lugar de unión de estos fármacos a la TI provocan menor afinidad del inhibidor por la enzima. De forma general, un sólo cambio en determinadas posiciones produce una elevada pérdida de sensibilidad al fármaco (barrera genética baja). Además, las mutaciones de resistencia a los no-análogos suelen afectar a todos los fármacos de esta familia, fenómeno conocido como resistencia cruzada.

Recientemente se ha descrito otro mecanismo de resistencia que puede afectar a ICTI e INCTI. En este caso se produce un incremento del número de moléculas de TI que incorpora cada virión, de modo que se facilita la replicación del VIH reduciendo las opciones de bloquear todas las enzimas virales liberadas al citoplasma celular.

Inhibidores de la proteasa

En el caso de estos fármacos, primero se seleccionan un número reducido de mutaciones que devuelven actividad a la proteasa viral en presencia del inhibidor; son las llamadas mutaciones primarias. Estas mutaciones alteran significativamente la estructura funcional de la proteasa viral y provocan una reducción de la capacidad replicativa del VIH. En una segunda fase se selecciona un número creciente de mutaciones secundarias, que incrementan de forma progresiva la actividad proteolítica de la enzima resistente y aceleran la producción de viriones infectivos. Existe un amplio número de mutaciones, sobre todo entre las secundarias y también entre las primarias, que provocan resistencia cruzada a otros IP.

Características farmacológicas

Inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa

Zidovudina (ZDV, 250 ó 300 mg)

Fue sintetizada en 1964 y aprobada para el tratamiento del VIH en 1987. La ZDV tiene una biodisponibilidad del 63% y una vida media plasmática de 1 hora e intracelular de 3 horas. Tiene buena difusión al sistema nervioso central (SNC) y a través de barrera placentaria. Un 75% de la ZDV se metaboliza en el hígado (glucuronoconjugación) y el 25% restante se elimina por vía renal. En casos de insuficiencia renal es preciso reducir la dosis diaria a la mitad. La combinación con d4T está contraindicada. Se ha mostrado eficaz en múltiples estudios de combinaciones triples que incluyen un IP o un INCTI.

La ZDV puede estar especialmente indicada en:

  1. Trombocitopenia asociada al VIH,

  2. Complejo demencia-sida,

  3. Prevención de la transmisión maternofetal y

  4. Profilaxis postexposición.

Puede provocar toxicidad mitocondrial sobre la médula ósea (anemia y/o neutropenia). Otros efectos adversos son náuseas, disgeusia, insomnio, cefalea, mialgias, astenia, cambios en la pigmentación ungueal, neurotoxicidad o hepatotoxicidad. La dosis recomendada es de 250-300 mg/12 horas. También se dispone de las preparaciones combinadas de ZDV y 3TC (Combivir®) y ZDV, 3TC y ABV (Trizivir®), lo que permite administrar dichos fármacos en un único comprimido 2 veces al día. Tiene categoría C por riesgo de teratogenicidad.

Didanosina (ddI, 400 ó 250 ó 200 mg)

Fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en 1991, al demostrar que prolongaba el beneficio clínico e inmunológico de la ZDV. Su biodisponibilidad es del 40%, que ha mejorado con las nuevas cápsulas con cubierta entérica. La vida media plasmática del ddI es inferior a 1 hora, mientras que la intracelular es de 8-40 horas, lo que permite su administración 1 ó 2 veces al día. Se alcanzan niveles del 21% en líquido cefalorraquídeo con respecto al plasma y menores del 50% en el feto con respecto a la embarazada. Es eliminado a partes iguales por vía renal y hepática. Por este motivo, tanto en la insuficiencia renal como hepática se debe reducir su dosis. Existe una interacción del ddI con los antivirales ribavirina y tenofovir10 que desaconseja el uso combinado. El ddI ha demostrado ser eficaz tanto en pacientes naive como pretratados, y como parte de terapia triple con INCTI o IP. La pancreatitis y la neuropatía periférica son los efectos secundarios más frecuentes. Otros efectos adversos son xerostomía, cefalea y hepatitis. La dosis recomendada depende del peso corporal: 400 mg/día en pacientes con más de 60 kg y 250 mg/día en pacientes de menor peso. Tiene categoría B por riesgo de teratogenicidad.

Estavudina (d4T, 30 ó 40 mg)

Fue aprobado por la FDA en 1994. Tiene una excelente biodisponibilidad oral (más del 90%). Su vida media plasmática es de 1,5 horas y de 3,5 horas en el citoplasma celular. En líquido cefalorraquídeo alcanza concentraciones del 55%. Difunde fácilmente a través de la barrera placentaria, logrando concentraciones del 77% en sangre fetal. El 60% del fármaco es eliminado por vía hepática y el 40% restante se filtra por el riñón. En sujetos con insuficiencia renal la dosis de d4T debe reducirse a la mitad. Está contraindicado el uso conjunto de ddI y d4T durante el embarazo, por riesgo de acidosis láctica. Es un fármaco eficaz tanto en terapias de inicio como de rescate, y en combinación con IP o INCTI. Los principales efectos adversos dependen de la inhibición de la actividad mitocondrial (polineuropatía simétrica, lipoatrofia subcutánea, hiperlactatemia y hepatitis)11. La dosis diaria del d4T depende del peso: 40 mg/12 hora (más de 60 kg) y 30 mg/12 horas (menos de 60 kg). Tiene categoría C por riesgo de teratogenicidad.

Lamivudina (3TC, 150 ó 300 mg)

Fue aprobado por la FDA en 1995. También es activo frente al virus de la hepatitis B. La biodisponibilidad es del 82%, sin modificarse con los alimentos. Su vida media plasmática es de 2,5 horas, aunque mantiene concentraciones terapéuticas intracelulares durante 12 horas. La difusión a través de la barrera hematoencefálica es escasa y se elimina en el 70% por orina. En pacientes con insuficiencia renal grave, debe reducirse la dosis a la mitad. Múltiples ensayos clínicos avalan su eficacia en combinaciones triples, tanto en pacientes naive como pretratados. Es un fármaco muy bien tolerado. Los efectos adversos conocidos son astenia, cefalea, náuseas, vómitos y diarrea. La dosis es de 300 mg/día, en una o dos tomas. Tiene categoría C por riesgo de teratogenicidad.

Abacavir (ABV, 300 mg)

Fue aprobado por la FDA en 1999. Presenta excelente biodisponibilidad oral (más del 95%) y alcanza altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo. La vida media plasmática es de 1,25 horas, siendo de 21 horas a nivel intracelular. El metabolismo es hepático en un 90%. Este fármaco se ha utilizado con éxito en terapias de inicio9, rescate y simplificación. En sujetos que han recibido ZDV y 3TC, la eficacia del ABV es menor al existir resistencia cruzada entre estos fármacos. El ABV habitualmente es bien tolerado. Se ha observado una reacción de hipersensibilidad en un 3-5% de los sujetos, que aparece en el primer mes de tratamiento y se resuelve espontáneamente al retirar el fármaco. La reintroducción de ABV en caso de hipersensibilidad previa está contraindicada, pues puede causar una reacción anafiláctica grave. Se ha observado cómo la sustitución de d4T o ZDV por ABV se sigue de cierta mejoría de efectos adversos por disfunción mitocondrial. La dosis de ABV es de 600 mg/día, en una o dos tomas. Existe una preparación combinada que contiene ABV y 3TC (Kivexa®, 1 comprimido/día). Tiene categoría C por riesgo de teratogenicidad.

Emtricitabina (FTC, 200 mg)

Fue aprobada por la FDA en julio de 2003. Es también activo frente al virus de la hepatitis B. Es muy similar al 3TC, aunque presenta una potencia y barrera genética algo superiores. La biodisponibilidad oral del FTC es del 93%. Su vida media plasmática es de 10 horas, y la intracelular de 39 horas. Difunde bien a través de la barrera hematoencefálica y se elimina principalmente por la orina. En pacientes con insuficiencia renal, debe reducirse la dosis diaria a la mitad. El FTC es generalmente bien tolerado. Los principales efectos secundarios descritos son cefalea (11-13%), náuseas, dolor abdominal, diarrea, vértigo, insomnio, aumento del apetito (7%) y exantema. La dosis recomendada es de 200 mg/día. Se dispone de una formulación combinada de FTC y TDF (Truvada®, 1 comprimido al día). Tiene categoría B por riesgo de teratogenicidad.

Tenofovir (TDF, 300 mg)

Es el primer análogo de nucleótidos aprobado por la FDA en julio de 2002. Tiene actividad frente al virus de la hepatitis B. El tenofovir se administra por vía oral en forma disoproxil fumarato (TDF) para mejorar su biodisponibilidad (25% en ayunas y 40% con comida). La vida media intracelular del TDF es superior a 30 horas. Su eliminación se produce por vía renal, por lo que se necesita modificar la dosis en caso de insuficiencia renal. La administración simultánea de TDF y ddI provoca aumentos en la concentración plasmática del ddI de hasta un 60%. En presencia de TDF, los niveles del IP atazanavir se reducen un 25%, por lo que éste debe administrarse potenciado con ritonavir. Se ha demostrado su eficacia en sujetos naive15 y pretratados16. La tolerancia del TDF es buena, siendo los efectos secundarios más frecuentes cefalea, astenia, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, faringitis y rash; existe sospecha sobre toxicidad renal (acidosis tubular) y ósea (osteopenia) a largo plazo. La dosis de TDF es de 300 mg/día. Está contraindicado su uso en menores de 18 años por riesgo de alteraciones óseas. Tiene categoría B por riesgo de teratogenicidad.

Inhibidores no-competitivos de la transcriptasa inversa

Nevirapina (NVP, 200 mg)

No es activo frente al VIH-1 grupo O ni el VIH-2. La NVP se absorbe de manera rápida y casi completa por vía oral. Tiene una elevada biodisponibilidad (más del 90%) y una vida media que oscila entre 12 y 24 horas, lo que permite su dosificación 1 ó 2 veces al día. Se metaboliza por el hígado, a través del sistema P450, sobre el que ejerce un efecto inductor. No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal. La NVP reduce los niveles de algunos fármacos metabolizados en el hígado (IP, imidazoles, metadona entre otros). La rifampicina, otro potente inductor del sistema P450, reduce la concentración de NVP hasta en un 70%. La NVP ha demostrado su eficacia tanto en pacientes naive17 como pretratados. También ha demostrado gran utilidad como sustituto de los IP, mejorando los trastornos metabólicos inducidos por los IP18, y en la profilaxis materno-fetal en países en desarrollo. Los efectos adversos más frecuentes son el exantema cutáneo, que puede progresar a un síndrome de Stevens-Jonhson, y la toxicidad hepática, especialmente en pacientes coinfectados por virus hepatotropos. La dosificación en adultos es de 200 mg/día durante las 2 primeras semanas y 200 mg/12 horas o 400 mg/24 horas posteriormente. Tiene categoría C por riesgo de teratogenicidad.

Efavirenz (EFV, 200 ó 600 mg)

No tiene actividad frente al VIH-1 grupo O ni VIH-2. Tiene buena absorción oral y una vida media superior a 24 horas. Se metaboliza en el hígado por la enzima P450, donde ejerce efecto inductor/inhibidor. El EFV reduce los niveles de los IP y de la metadona; la rifampicina reduce la concentración de EFV. Este INCTI es altamente eficaz tanto en pacientes naive, como en regímenes de rescate19y estrategias de sustitución de IP. La principal toxicidad es la neuropsiquiátrica (mareo, dolor de cabeza, insomnio, pesadillas, somnolencia, dificultad para la concentración, disforia). La dosificación es de 600 mg/día. El uso del EFZ está contraindicado en el embarazo, ya que en estudios con primates ha resultado ser teratógeno (categoría D).

Inhibidores de la proteasa

Saquinavir (SQV, 200 ó 500 mg)

Fue aprobado en 1996. Su difusión al SNC es baja y se metaboliza en el hígado vía citocromo P450. Las interacciones con otros fármacos con similar vía metabólica (INCTI, otros IP o rifampicina) pueden condicionar la eficacia. Tiene una biodisponibilidad muy baja, por lo que sólo se recomienda utilizar SQV potenciado con RTV. Múltiples estudios avalan su eficacia tanto en pacientes naive como en fracaso. La dosis habitual es de 1.000 mg de SQV más 100 mg de RTV cada 12 horas. La diarrea y el síndrome de lipodistrofia son los principales efectos adversos. Tiene categoría B por riesgo de teratogenicidad.

Indinavir (IDV, 400 mg)

Es un potente IP usado desde 1996. Presenta una vida media plasmática baja (1,8 horas) y su absorción se reduce por la presencia de alimentos. El citocromo P450 3A4 es su principal ruta metabólica, lo que explica sus interacciones . La administración con dosis bajas de RTV mejora su farmacocinética y eficacia. Múltiples estudios avalan su eficacia tanto en pacientes naive como en fracaso. La principal toxicidad es digestiva (dispepsia y diarrea) y renal (nefrolitiasis), y también se relaciona con el síndrome de lipodistrofia. La dosis habitual es de 800 mg/8 horas o 1.200 mg/12 horas, o de 800 mg de IDV más 100 mg de RTV, cada 12 horas. Tiene categoría C por riesgo de teratogenicidad.

Nelfinavir (NFV, 250 mg)

Fue aprobado en 1997. La absorción del NFV aumenta cuando se administra con las comidas. Se metaboliza a través de múltiples enzimas del citocromo P450, lo que explica sus interacciones. Varios estudios avalan su eficacia tanto en pacientes naive como en fracaso. Los principales efectos adversos son de carácter gastrointestinal (diarrea, náuseas). La dosificación aconsejada es de 750 mg/8 horas o 1.250 mg/12 horas; no se beneficia de la potenciación con RTV. Se trata de un fármaco usado ampliamente en mujeres embarazadas, con categoría C por riesgo de teratogenicidad.

Amprenavir (APV, 250 mg; fosAPV, 700 mg)

Fue aprobado en 1999; desde el año 2003 se dispone del profármaco fosamprenavir (fosAPV, 700 mg) con mejor farmacocinética. La absorción de fosAPV no se ve influida por los alimentos. Se metaboliza a través de la CYP3 A4, lo que explica sus interacciones, y tiene una vida media de unas 7 horas. Múltiples estudios avalan su eficacia tanto en pacientes naive como en fracaso23. Los efectos secundarios más frecuentes son gastrointestinales, registrándose casos de reacción exantemática, especialmente en pacientes con alergia a las sulfamidas. La dosis habitual es de 1.400 mg de fosAPV más 200 mg de RTV al día, repartido en una o dos tomas diarias. Tiene categoría C por riesgo de teratogenicidad.

Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV, 133/33 mg)

Aprobado en el año 2000. La actividad antiviral es debida al LPV, mientras que el RTV actúa como potenciador farmacocinético. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan a las 4 horas, y son mayores si se toma con comida. Se metaboliza en el hígado (CYP3A), lo que explica sus interacciones. Se trata del IP más potente, lo que justifica los excelentes resultados obtenidos tanto en primera línea como en rescate. Los efectos secundarios más frecuentes son gastrointestinales (dolor abdominal o diarrea) y elevación de lípidos. Se administra como 3 comprimidos cada 12 horas; también se comercializa como solución oral. Tiene categoría C por riesgo de teratogenicidad.

Atazanavir (ATZ, 150 ó 200 mg)

Aprobado en el año 2004. La farmacocinética del ATV permite su administración cada 24 horas. Los alimentos mejoran en parte la biodisponibilidad del fármaco, y la administración conjunta con antiácidos, anti-H2 o inhibidores de la bomba de protones reduce su absorción. El RTV incrementa su exposición y eficacia en pacientes en fracaso. Se metaboliza vía CYP3 A4, lo que explica algunas de sus interacciones. El TDF reduce por un mecanismo no aclarado sus concentraciones, por lo que se recomienda la potenciación con RTV. Son varios los estudios que apoyan su uso en la terapia inicial, de rescate o simplificación25. El efecto secundario más frecuente es la hiperbilirrubinemia, por inhibición en la conjugación de la bilirrubina. Puede prolongar PR en el electrocardiograma (ECG). Tiene un perfil metabólico muy favorable, a diferencia de los otros IP. La dosis habitual es de 400 mg/día o de 300 mg/día si se combina con RTV (100 mg/día). Tiene categoría B por riesgo de teratogenicidad.

Tipranavir (TPV, 250 mg)

Comercializado en 2006. Ha de ser potenciado con RTV para mejorar su farmacocinética. Se metaboliza en el hígado donde ejerce un efecto inductor. Su elevada barrera genética le hace especialmente útil en estrategias de rescate. Los efectos secundarios más frecuentes son gastrointestinales (dolor abdominal o diarrea) y elevación de las transaminasas. La dosificación habitual es TPV 500 mg/12 horas y RTV 200 mg/12 horas. Se desconoce el riesgo de teratogenia.

Inhibidores de la fusión

Enfuvirtida (EFZ, 90 mg)

Aprobado en el año 2004 para el tratamiento de pacientes en fracaso virológico. Ha de administrarse por vía subcutánea. Tiene una vida media plasmática de 4 horas, con eliminación hepática y renal. No presenta interacciones farmacológicas relevantes. Dado que ofrece un mecanismo novedoso de inhibición del VIH, y por la incomodidad en la vía de administración, se reserva para pacientes con escasas opciones terapéuticas, donde ofrece muy buenos resultados. Su principal efecto adverso es la tumefacción en el punto de inyección; también puede provocar alergia y síntomas gastrointestinales. La dosis habitual es de una inyección subcutánea cada 12 horas. Tiene categoría B por riesgo de teratogenicidad.

Tomado  de Medicine. 2006;09:3845-51. P Barreiro.  N Simarro.  S Rodríguez-Nóvoa. 
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  2. Abr 13, 2012: Anónimo

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