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Tratamiento farmacológico de la obesidad

Junio 24th, 2008 Posted in Nutricion
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Introducción

En la actualidad la tendencia en el tratamiento global de la obesidad, además del dietético, comportamental, ejercicio físico, e incluso quirúrgico, conduce a la idea de que el soporte farmacológico debería incluir la utilización de uno o varios fármacos. Los fármacos ideales para tratar la obesidad deberían reunir una serie de condiciones irrenunciables: reducir el apetito, incrementar el gasto energético en todas sus esferas, disminuir la absorción de aquellos nutrientes con mayor poder calórico, y además, ser seguros, sin efectos secundarios, capaces de actuar únicamente sobre el tejido adiposo respetando el resto de los compartimentos corporales (muscular, óseo, etc.) siendo eficaces a muy largo plazo evitando el fenómeno yo-yo tras su discontinuación.

Clasificación

Fármacos anorexígenos

Dentro de este tipo podemos diferenciar dos grupos.

Adrenérgicos

Su comercialización  ha sido suspendida, no sólo debido a sus efectos secundarios, sino también probablemente a su utilización indiscriminada y poco ética por parte de algunos “profesionales de la salud y expertos en obesidad”. Incluye aquellos que tienen en común el hecho de ser derivados de las anfetaminas, y como tales, la posibilidad de aparición de efectos secundarios derivados de una hiperestimulación del sistema nervioso simpático muy manifiestos: D-anfetamina, metanfetamina, fenmetrazina, fentermina, dietilpropiona, mazindol, fenilpropanolamina, fenfoproporex (como ejemplo de efectos secundarios no deseados podríamos citar nerviosismo, ansiedad, temblor, insomnio-somnolencia, episodios de sudación, y algo más graves como accidentes vasculares cerebrales hemorrágicos, insuficiencia cardíaca congestiva, etc.)

Serotoninérgicos

Como es bien conocido la serotonina es un potente inhibidor del apetito y por tanto la estimulación de su liberación en la terminación sináptica, como la inhibición de su recaptación en la misma hace que sea eficaz en el control de la ingesta calórica; según el mecanismo de acción, los fármacos serotoninérgicos se dividen en dos grandes grupos:

  • Estimulan la liberación. (Fenfluramina y dexfenfluramina). Algunos efectos adversos graves condujeron a su retirada en 1997, a pesar de que estos efectos no deseados se debieran a su utilización combinada con fentermina (fórmula conocida en EE.UU. como Fen-Fhen y nunca aprobada por la FDA ni utilizada en Europa). Estos efectos adversos consistieron en la presentación de lesiones valvulares cardíacas en 24 mujeres que habían ingerido la citada asociación durante un período superior a 6 meses, y que en algunos casos hizo necesaria la sustitución valvular. Al realizar un análisis patológico de las muestras se llegó a la evidencia de que las lesiones eran superponibles a las que aparecen en el síndrome carcinoide.

  • Inhiben la recaptación. (Fluoxetina, sertralina y paroxetina). Son fármacos aprobados para el tratamiento de la depresión y no para la obesidad. De todos ellos la fluoxetina es el que parece tener mayor potencia de acción cuando se maneja a dosis que oscila entre 40-60 mg, claramente superior a la manejada como antidepresivo. La fluoxetina consigue, en un porcentaje nada despreciable de pacientes, una importante reducción de la ingesta calórica conseguida a partir del “picoteo” que define a muchos pacientes ansiosos. Desgraciadamente, a largo plazo la eficacia de la fluoxetina se pierde probablemente por un aumento de la tolerancia (es posible que su manejo de forma intermitente mejore sus resultados). Por tanto, la utilización de los inhibidores de la recaptación de serotonina quedaría reservada para pacientes obesos con síndrome ansioso-depresivo o con otros trastornos alimentarios englobados en el perfil de la bulimia o del binge eating disorder.

Mixtos (serotoninérgicos-adrenérgicos)

La sibutramina actúa por un doble mecanismo, ya que es capaz de inhibir la recaptación de serotonina a la vez que la de noradrenalina; de esta manera es capaz de inducir una reducción del apetito con sensación temprana de saciedad además de estimular la termogénesis (demostrado en animales de experimentación) e impedir la reducción del metabolismo basal inducida por la disminución de la ingesta calórica; es por esto que la eficiencia de la dieta hipocalórica es mayor.

La dosis recomendada oscila entre 10 y 15 mg, siendo la pérdida de peso máxima a los seis meses de haber comenzado el tratamiento.

Uno de los aspectos más interesantes de la sibutramina es el hecho de que se ha mostrado eficaz a largo plazo, en términos de mantenimiento de peso perdido a dos años.

La pérdida de peso lleva aparejada una mejoría franca, y en algunos casos espectacular, del espectro metabólico alterado que acompaña a menudo a la obesidad; así se ha observado una reducción estadísticamente significativa del colesterol total y c-LDL, junto a un incremento del c-HDL además de una reducción de la hemoglobina glucosilada, lo cual presupone una mejoría del control metabólico en pacientes diabéticos. Obviamente la reducción ponderal comporta una modificación favorable de los parámetros antropométricos relacionados con el riesgo cardiovascular tales como el índice cintura/cadera, el perímetro de la cintura, el porcentaje de grasa corporal, etc., siendo estos efectos no atribuibles a la sibutramina.

Los efectos secundarios más frecuentes son los derivados de su acción adrenérgica: sequedad de boca, estreñimiento, insomnio, así como incrementos moderados de la presión arterial y del ritmo cardíaco que habitualmente vienen a ser compensados con la pérdida de peso. Por su perfil de seguridad la sibutramina debe ser utilizada siempre bajo estricta supervisión de un médico experto en el tratamiento de la obesidad.

Otros

Dopaminérgicos. Al igual que ocurre para los receptores de la serotonina (5-HT), actualmente se conocen cinco tipos de receptores para la dopamina que son capaces de actuar sobre la esfera del apetito y la saciedad. Los más conocidos son los subtipos D1, D2 y D5; la utilización de agonistas o antagonistas de estos receptores es capaz de modular la ingesta alimentaria por exceso o por defecto en animales de experimentación. Así, la administración de apomorfina (antagonista de receptores D1 y D5) es capaz de reducir la ingesta de alimentos. En estos momentos, otro antagonista de estos receptores como es el ecopipam ha demostrado una reducción de la ansiedad por la “pica” así como por los alimentos con mayor poder energético. De otro lado la administración de agonistas dopaminérgicos sobre receptores D2, como es la bromocriptina, reduce el apetito, el peso y la tolerancia anormal a la glucosa en sujetos obesos.

Es difícil justificar la utilización de la bromocriptina en el tratamiento de la obesidad, puesto que no se conocen sus efectos a largo plazo desde este espectro farmacológico, y por ello el ecopipam (fase III de ensayo clínico) ofrezca mejores expectativas.

Histaminérgicos. Es conocido que los receptores H1, H2 y H3 están implicados en parte en la modulación del apetito, y de hecho, la administración de antagonistas H1 y H3 (tioperamida) o H2 (la clásica cimetidina) son capaces de disminuir la ingesta calórica, pero de nuevo tenemos que afirmar que su utilización en humanos para el tratamiento de la obesidad no está justificado.

Otros neurotransmisores tipo glutamato. El topiramato, comercializado inicialmente como antiepiléptico de segunda generación en combinación con otros fármacos en crisis parciales ha demostrado inducir pérdidas de peso en los sujetos que lo consumen. Al parecer su capacidad de acción se basa en atenuar o inhibir parcialmente la estimulación de los receptores para el glutamato. Es más eficaz en mujeres y la pérdida de peso se relaciona estrechamente con el peso inicial. Actualmente se indica en el tratamiento del trastorno “por atracón” según los criterios de la DSM-IV, a dosis que oscilan entre 100-1.400 mg/día en períodos comprendidos entre 3-30 meses. La dosis recomendada oscila entre 50 y 100 mg/12-24 horas. Los efectos secundarios, constituyen su principal inconveniente e incluyen enlentecimiento psicomotor, somnolencia, pérdida de memoria, labilidad emocional, mareos, confusión e incluso ataxia; en líneas generales son de leve intensidad. Es obvio que son necesarios más estudios que avalen la utilización del topiramato en el tratamiento de la obesidad.

Termogénicos (calorígenos)

Hormonas tiroideas y dinitrofenol

A pesar de haber sido durante algún tiempo el prototipo de fármacos termogénicos, sus efectos secundarios graves hacen que su utilización sea hoy inadmisible. La levotiroxina y triyodotironina (T4 y T3) incrementan el gasto metabólico basal y reducen la cantidad de masa grasa; sin embargo estos efectos se ven empañados por una mayor pérdida de masa magra, pérdida de calcio óseo, pérdida de proteínas y posibilidad de inducción de arritmias cardíacas en el contexto de un hipertiroidismo yatrógeno. Así pues, las hormonas tiroideas deben utilizarse sólo y exclusivamente en el caso de que la ganancia ponderal sea una manifestación más de un hipotiroidismo. Respecto al dinitrofenol, que actúa inhibiendo la fosforilación oxidativa, también es extraordinariamente tóxico, pudiendo producir rash cutáneo, alteraciones neurológicas, cataratas, ceguera e incluso muerte . Por todas estas razones, que no son nimias, ambos fármacos no deben ser empleados nunca en el tratamiento de la obesidad. El motivo de haber hecho referencia a estos principios activos (ancestrales), que no tienen cabida en el tratamiento científico de la obesidad, es el de que a menudo observamos su prescripción “camuflada” en fórmulas magistrales (junto a diuréticos y anfetaminas) a menudo utilizadas en “clínicas para adelgazar” con una absoluta falta de responsabilidad profesional y ética médica.

Efedrina, cafeína y otros: ácido acetilsalicílico, nicotina

Entre los fármacos simpaticomiméticos capaces de estimular la termogénesis por sus propiedades agonistas sobre receptores alfa y beta, tanto a nivel de tejido adiposo marrón (BAT), como en músculo esquelético se encuentra la efedrina, cuyas propiedades adelgazantes fueron descubiertas cuando se utilizaban en el tratamiento del asma bronquial. Aun estando demostrada su capacidad de disipar energía, no pueden emplearse de forma indiscriminada en cualquier obeso y su uso quedaría reservado (a dosis de 50-75 mg solo, o en combinación con cafeína u otras xantinas) en aquellos pacientes con un metabolismo basal y/o una termogénesis inducida por la dieta disminuídos, por haber seguido durante meses o años dietas hipocalóricas. En nuestro país no está comercializada la fórmula efedrina-cafeína, pero sí que existe como tal para su utilización específica en la obesidad en otros países de la CEE. Como efectos secundarios se encuentran los derivados de la estimulación simpática: hipertensión arterial, taquicardia, nerviosismo, insomnio, etc. Los intentos de utilizar otras xantinas o principios con acción simpaticomimética tales como el ácido acetilsalicílico (AAS) y la nicotina han fracasado dado que las dosis necesarias para ejercer su acción no las hacen tolerables para su uso habitual.

Agonistas ß 3 adrenérgicos

Actúan selectivamente sobre estos receptores en tejido adiposo marrón y músculo esquelético sin afectar a otros betarreceptores (los receptores ß 3 están encargados de la estimulación de la síntesis de termogenina o proteína desacopladora en las mitocondrias, de tal manera que su resultado final se traduce en un incremento de la lipólisis y por tanto de la producción de calor). En la actualidad se encuentran en fase de investigación productos como BRL 26830, BRL 35135, ICI 198157, Ro 16-8714, Ro 40-2148, LY 79771 y LY 104119.

Inhibidores de la absorción de nutrientes

Forman parte de un grupo de agentes (algunos ya conocidos y otros de reciente aparición) que tienen como particularidad la ausencia de efectos a nivel sistémico, ejerciendo su acción a nivel local, en concreto intestinal dificultando la absorción de los nutrientes con mayor poder energético como son las grasas.

Orlistat

Dentro del grupo es el único clínicamente testado. Se erige como un potente inhibidor de la lipasa pancreática y las lipasas gastrointestinales, lo cual dificulta en parte la hidrólisis de triglicéridos y por tanto su absorción, no teniendo sin embargo espectro de acción sobre otras enzimas gastrointestinales. Posee aspectos muy interesantes que lo diferencian de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad; el primero de ellos es el de carecer de efectos a nivel sistémico, siendo su ámbito de actuación exclusivamente intestinal; se elimina totalmente por heces y por tanto produce un incremento de la eliminación fecal de grasas que es dosis-dependiente, alcanzando su mayor poder efectivo entre 300 y 400 mg/día (la dosis recomendada es de 120 mg / tres veces al día, en las comidas principales, pudiendo ser ingerido antes, durante o inclusive una hora después de la ingesta); entre los efectos secundarios, la mayoría de las veces mínimos, destacan la presencia de flatulencia, retortijones, urgencia intestinal e incluso incontinencia, aparición de heces oleosas e incremento del número de deposiciones. Muchas de ellas se evitan o reducen cuanto menor es el contenido en grasa de la dieta (de alguna manera simula el reflejo condicionado de Paulow; “cuanto más grasas se ingieren mayor número de efectos adversos aparecen”). No se han observado alteraciones importantes en la absorción de otros fármacos: antiarrítmicos, antiepilépticos, hipoglucemiantes orales, antihipertensivos, etc. La utilización de orlistat a largo plazo no ha demostrado en la inmensa mayoría de los pacientes alteración alguna en la absorción de vitaminas liposolubles; sin embargo no está de más monitorizar dichas vitaminas para plantear un tratamiento sustitutivo en aquellos pacientes en los que se pudiera producir un déficit.

El segundo punto importante es el de su efectividad a largo plazo.

El tercer aspecto que le confiere,  acción sobre las comorbilidades asociadas a la obesidad: perfil lipídico, presión arterial y sobre todo mejoría del control metabólico en la diabetes mellitus tipo 2 (reducción de la hemoglobina glucosilada, de las necesidades de hipoglucemiantes orales e incluso de insulina).

Otros

Olestra. Es un sustituto de la grasa, “curiosamente” aprobado por la FDA, cuya característica principal es la de proporcionar unos triglicéridos no digeribles por la lipasa pancreática, pudiendo ser por lo tanto utilizada como grasa en la elaboración de recetas habitualmente ricas en grasa saturada. Se advierte a los consumidores del cuidado que deben adoptar aquellos pacientes que estén consumiendo fármacos lipofílicos, así como los que están siendo tratados con anticoagulantes orales. La FDA recomienda así mismo que los sujetos que lo consuman deberán tomar un suplemento de vitaminas liposolubles para evitar su déficit.

Chitosano. Es un derivado extraído de crustáceos y hongos, que dificulta la absorción de lípidos en intestino aumentando su eliminación fecal. Está autorizada su utilización como aditivo alimentario pero no como fármaco antiobesidad, siendo su eficacia muy discutida.

Fibra. La recomendación de un consumo importante de fibra está presente en todos los consensos sobre alimentación y nutrición ideal y sana (prevención de algunas enfermedades degenerativas y neoplásicas), así como coadyuvante en el tratamiento de la obesidad por su efecto saciante; sin embargo, no estamos convencidos de que su utilización sea eficaz en el control ponderal.

Miscelánea: péptidos estimuladores e inhibidores de la ingesta

A este grupo de sustancias pertenece probablemente el futuro en el tratamiento farmacológico de la obesidad, puesto que del conocimiento de las acciones que ejercen sobre la regulación de la ingesta de energía y el gasto calórico, en definitiva el binomio que regula la homeostasis del peso corporal, se deriva la necesidad de idear moléculas que cumplan este cometido.

Péptidos que estimulan la ingesta

Neuropéptido Y (NPY). Es una sustancia ampliamente distribuida por todo el organismo, hasta el punto de que puede ser encontrada en corazón, pulmón, bazo, páncreas y otros órganos, pero su mayor contenido se encuentra en el sistema nervioso central. Su actividad fundamental consiste en la estimulación de la ingesta, sobre todo de carbohidratos, además de estimular la actividad de la enzima lipoprotein-lipasa en tejido adiposo favoreciendo el depósito graso; de otro lado en animales de experimentación es capaz de disminuir la termogénesis en tejido adiposo marrón por reducción de la actividad simpática. Hay varios receptores conocidos para NPY, pero el Y5 es el principal responsable de la estimulación del apetito.

De otro lado, también se han identificado sustancias que actúan como antagonistas de los mismos y pueden representar una expectativa interesante en el tratamiento de los obesos que se caracterizan por ingerir grandes cantidades de alimentos. Existen en fase de ensayo compuestos como el J-104870 que actúa de forma muy selectiva sobre el receptor Y1, con una potente capacidad anorexígena en sujetos obesos.

Galanina. Sintetizada en el sistema gastrointestinal y el sistema nervioso central es capaz de incrementar la ingesta de calorías. Como ocurre con otros péptidos, también se han descrito varios receptores para el mismo.

Orexinas. Las llamadas orexínas A y B son moléculas localizadas en el hipotálamo lateral y tienen como misión conocida estimular la ingesta de alimentos tras un período de ayuno en animales de experimentación. La posibilidad de encontrar fórmulas capaces de antagonizar sus efectos ofrece una nueva posibilidad de interferir en el proceso alimentario, y por lo tanto de actuar sobre los mecanismos que regulan el apetito.

Ghrelin. Es un péptido de síntesis fundamentalmente gástrica, descubierto y caracterizado en 1999 siendo su principal acción la de estimular la liberación de hormona del crecimiento, actuando a través de receptores de GHS (growth hormone secretagogues); la demostración de que los pacientes sometidos a gastrectomía reducen hasta en un 65% los niveles circulantes de ghrelin y el hecho comprobado en animales de experimentación de que la administración del mismo induce una ganancia de peso a expensas de masa grasa y no de masa ósea o muscular relacionada probablemente con un aumento de las concentraciones de neuropétidos implicados en la ingesta de alimentos, como son las orexínas, NPY o CRH induce a pensar su implicación en el control del balance alimentario y su posible utilización clínica (sustancias antagonistas) en el tratamiento de la obesidad. Un aspecto interesante a dilucidar sería el mecanismo por el cual la mayoría de los sujetos sometidos a cirugía bariátrica refieren una disminución drástica del apetito y su relación con la secreción de ghrelin.

Péptidos que inhiben la ingesta

También presentan cierto atractivo en un próximo futuro para el tratamiento de aquellos sujetos obesos, cuyo principal problema es la ingesta elevada de calorías. Este grupo de moléculas es sintetizado tanto en tejido adiposo como en tracto gastrointestinal, aun cuando también pueden detectarse en núcleos hipotalámicos.

Leptina. Descubierta en 1994 en una población de ratones genéticamente obesos (ob/ob), es una proteína sintetizada en tejido adiposo y transportada al hipotálamo, donde ejerce su acción modulando el apetito y por ello la ingesta calórica a través de receptores específicos. Sus efectos están mediados a través del sistema proopiomelanocortina y del neuropéptido Y. Tras su descubrimiento en los animales de experimentación se despertó un interés inusitado en el tratamiento de la obesidad. Pudimos asistir a grandes titulares de prensa que hacían comentarios tales como: “Descubierta la causa de la obesidad. En un plazo relativamente corto de tiempo se dispondrá de la vacuna que consiga hacer perder peso definitivamente”. Se llegó a pensar que la administración de leptina conseguiría los mismos resultados que los alcanzados en la rata ob/ob cuando se la administraba. El tiempo y la investigación, ha demostrado que la mayoría de los obesos humanos poseen elevadas cantidades de leptina, y por tanto su administración carecería de sentido (ver capítulo de patogenia); bien es cierto que existe un pequeño número de sujetos que, efectivamente, no fabrican leptina y por tanto serían el equivalente humano de la rata ob/ob; es en ellos en donde su administración tendría resultados satisfactorios (digamos que sería el equivalente a la diabetes tipo 1 (insulinodependiente = leptina-dependiente).

Colecistoquinina. La CCK es una hormona de síntesis gastrointestinal encargada de la regulación de la ingesta alimentaria. La homeostasis en la secreción de CCK guarda relación fundamental con la presencia de CCKRF (colecistokinine releasing factor) que estimula su secreción en respuesta a la entrada en aparato gastrointestinal de grasas y proteínas. Durante la ingesta alimentaria tiene lugar un incremento de la secreción de CCK en hipotálamo, que interacciona a través de sus receptores específicos B, aumentando la sensación de saciedad y por lo tanto reprimiendo la continuación del acto de comer. Existen otros receptores, también específicos, tipo A, de localización preferentemente intestinal, que también remiten información al hipotálamo estimulando la sensación de hartazgo. En la actualidad existen numerosos grupos que trabajan en la obtención de moléculas capaces de simular la acción de la colecistoquinina (bien bajo la forma de análogos, bien bajo la forma de sustancias agonistas o enlentecedoras de su degradación).

Bombesina. La bombesina es otro péptido de interés en el manejo futuro de la obesidad. Tiene una potencia de acción superior a otros péptidos anorexígenos, que posteriormente comentaremos, y posee como característica el hecho de que su mecanismo de acción es independiente del de la CCK (la administración de sustancias que bloquean la acción de la misma no es eficaz con la bombesina).

GLP 1 (péptido glucagón-like tipo 1). Hormona que entra a formar parte del grupo de péptidos intestinales (amilina, galanina, colecistokinina, etc.) que se constituyen en una colección de sustancias esenciales en la regulación de la secreción de insulina. Es sintetizado fundamentalmente en páncreas e intestino delgado y su presencia en sistema nervioso central lo hace candidato a ejercer algún papel en la regulación del apetito. Los datos obtenidos hasta el momento son controvertidos.

CRH y urocortina. La administración continuada de CRH en el centro hipotalámico de la saciedad (núcleo paraventricular), estimula su actividad, y en animales de experimentación es capaz de producir una reducción de peso por disminución de la ingesta. La urocortina que pertenece a la misma familia parece tener una mayor potencia de acción.

MSH. Esta hormona encargada de la estimulación del melanocito, también ejerce su acción a nivel hipotalámico, sobre el núcleo ventromedial o centro del hambre. La actividad inhibitoria que ejerce sobre este centro hace que la ingesta alimentaria se encuentre reducida en modelos experimentales.

Extracto de Medicine. 2002;08:4651-6. JF Martínez Valls.  R Carmena Rodríguez. 

 

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