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Autoinmunidad. Concepto. Factores etiopatogenicos. Mecanismos. Clasificacion

Junio 21st, 2008 Posted in Inmunologia
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Concepto

Las alteraciones en la regulación del sistema inmune tienen un papel fundamental en la etiopatogenia de enfermedades autoinmunes.

La autorreactividad es un fenómeno fisiológico que, en baja intensidad, acontece en todos los individuos, si bien se encuentra bajo un estricto control del sistema inmune. La tolerancia a componentes propios del organismo se establece tanto en fases del desarrollo del sistema inmune (tolerancia central) como, posteriormente, en la vida adulta (tolerancia periférica), y actúa eliminando o inactivando funcionalmente las poblaciones de linfocitos autorreactivos. De esta forma, cuando un elemento es reconocido como propio se desarrollará un mecanismo activo de no respuesta, denominado tolerancia inmunológica. En cambio, si es reconocido como elemento extraño, se activará la respuesta inmunológica encaminada a destruir dicho antígeno. Cuando estos mecanismos fallan aparecen en el organismo las enfermedades autoinmunes.

Para poder clasificar a una enfermedad como autoinmune debe presentar alguna de las características especificas.

criterios para enfermedad autoinmune

Factores etiopatogénicos

Bajo el término de enfermedades autoinmunes se incluyen patologías muy diversas, tanto desde el punto de vista de sus manifestaciones clínicas como en cuanto a los procesos etiopatogénicos que las originan. En general, se admite que cualquier defecto en alguno de los pasos que regulan la tolerancia inmunológica a componentes propios puede dar origen a una expansión o persistencia de células autorreactivas en cantidad suficiente como para producir enfermedad.

Desconocemos cuál es el origen de la mayoría de estas enfermedades autoinmunes, pero parece sensato pensar que son enfermedades multifactoriales en las que tiene un papel fundamental una especial sensibilidad genética, junto con una serie de factores ambientales desencadenantes.

Factores genéticos

La familia de genes más estudiada ha sido la del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que codifica a los antígenos de histocompatibilidad (HLA). El MHC abarca un gran número de genes de histocompatibilidad que presentan un enorme grado de variabilidad estructural, es decir, polimorfismo. Muchos de estos polimorfismos condicionan el patrón de la respuesta inmune y se asocian a una susceptibilidad de padecer un amplio abanico de enfermedades reumáticas, aunque aún no se ha esclarecido el mecanismo concreto que subyace a esta asociación. La relación de enfermedades con algunos alelos de las moléculas HLA es bien conocida, tanto para la clase I como para la II; pero hasta ahora no se conoce bien el mecanismo ligado a esta predisposición. Existen varias teorías, las más aceptadas son:

 

1. En la maduración linfoide que se realiza en el timo, los linfocitos sufren un proceso de selección que depende de la afinidad del receptor del linfocito T por el HLA. Es posible que en este proceso se seleccionen clones con capacidad autorreactiva que más tarde pueden originar enfermedad.

2. La secuencia antigénica de algunos microorganismos es semejante a algunos epítopos polimorfos del HLA. Una reacción contra el antígeno extraño provocaría, además, una reacción contra moléculas propias como consecuencia de la reacción cruzada.

3. La molécula HLA sería capaz de presentar péptidos antigénicos de manera muy eficiente que además escapara a los mecanismos de autorregulación del organismo. Esto sería responsable de la cronificación de la respuesta inflamatoria.

Por otra parte, se sabe que la herencia de genes predisponentes de autoinmunidad no provoca en la mayoría de los casos síndromes clínicos de autoinmunidad. Esto se puede demostrar mediante estudios de concordancia en gemelos monocigóticos para enfermedades autoinmunes.

Cuando un gemelo monocigótico desarrolla una enfermedad autoinmune, la probabilidad de que el otro gemelo desarrolle la misma condición es del orden de uno de cada cuatro (25%), aunque el grado de concordancia presenta una cierta variabilidad en virtud de la enfermedad reumática de que se trate. La concordancia para el lupus eritematoso sistémico (LES) clínico en gemelos monocigóticos es del 24%. Se han registrado concordancias similares en otras enfermedades autoinmunes, tales como la esclerosis múltiple y la diabetes tipo 1. Los primeros estudios de concordancia para la artritis reumatoide mostraban unas cifras de aproximadamente el 30% de los pares de gemelos idénticos. Posteriormente, estudios más amplios registraron una concordancia mucho menor, aproximadamente entre un 12% y un 15%. Por tanto, es lógico pensar que otros factores intervenir para que se desarrolle la enfermedad autoinmune. Estos factores podrían ser la diferencia de exposición a factores ambientales relacionados con la enfermedad y a diferencias derivadas de los procesos de desarrollo.

Factores ambientales

Se dispone de numerosos datos epidemiológicos que vinculan a las enfermedades como la espondilitis anquilosante a factores ambientales muy variados que incluyen infecciones, fármacos, regímenes nutricionales, toxinas o situaciones de estrés psíquico. La radiación ultravioleta provoca recaídas en el LES y las lesiones dérmicas de esta enfermedad están generalmente limitadas a las zonas de exposición solar. Muchos fármacos causan vasculitis de hipersensibilidad y lupus inducido por fármacos. La procainamida, la hidralazina, clorpromacina, difenilhidantoína y muchos otros fármacos pueden inducir la aparición de anticuerpos antinucleares (ANA), fundamentalmente dirigidos contra histonas e, incluso, alguno de los pacientes con estos tratamientos pueden desarrollar un lupus inducido.

Otro agente externo estudiado es el cloruro de vinilo, ya que trabajadores expuestos al mismo presentaban con una incidencia mayor de la esperada un síndrome semejante a la esclerodermia; lo mismo ocurre con el aceite de colza. La ingestión de L-triptófano causa una enfermedad infiltrativa eosinofílica. Gran controversia ha planteado la posible relación entre los implantes de pecho de silicona y el desarrollo de esclerodermia y otras enfermedades reumáticas.

La contribución de agentes infecciosos a las espondiloartropatías es un área de continua investigación. Aunque las pruebas del papel que desempeña la infección en la espondilitis son, en su mayoría, epidemiológicas e indirectas, los modelos animales han demostrado la veracidad de esta hipótesis. Se barajan dos posibles mecanismos de acción: el de la actividad cruzada entre el germen y los antígenos propios y el que se basa en la inmunorreactividad que causa la infección. El concepto de mimetismo molecular propone que los patógenos expresan una extensión de proteína muy similar a un componente del huésped. Este epítopo del patógeno puede ser presentado por las moléculas de histocompatibilidad y activar células T autorreactivas. Esta activación tiene lugar posiblemente porque el receptor de la célula T tiene una afinidad mayor por la proteína del patógeno que por el componente propio, o bien porque las células T se sensibilizan más fácilmente en el contexto inflamatorio de una infección. Como las células T sensibilizadas y amplificadas tienen un umbral más bajo para la activación, pueden reaccionar contra autoantígenos que ignoraban previamente.

La segunda teoría es la activación inespecífica, la cual propone que los patógenos socavan la tolerancia inmunológica, sin entrar en juego la especificidad antigénica. A ello se puede llegar por varias vías: bien mediante la muerte celular, y por tanto liberando antígenos intracelulares, bien atrayendo y potenciando las células presentadoras de antígeno o, por último, perturbando el equilibrio de las citocinas en el contexto de la inflamación secundaria a la infección. Los modelos experimentales han permitido claramente demostrar que los virus pueden desencadenar cuadros semejantes a algunas espondilitis, tanto por el mecanismo del mimetismo molecular, como por la activación inespecífica de las células autoinmunes. Se han encontrado numerosas homologías entre las secuencias proteicas de los mamíferos y de los patógenos, aunque se desconoce su importancia como factor desencadenante de fenómenos autoinmunes.

Mecanismos de autoinmunidad

La patogenia de las enfermedades autoinmunes puede dividirse en dos: mecanismos mediados por anticuerpos y aquellos procesos mediados por células. La capacidad patogénica de los autoanticuerpos puede llevarse a cabo por varios mecanismos, incluyendo la opsonización de factores solubles o células, activación de la cascada inflamatoria vía complemento o interfiriendo en las funciones fisiológicas de moléculas solubles o células. El síndrome de Goodpasture, una enfermedad caracterizada por hemorragia pulmonar y glomerulonefritis grave, representa un ejemplo de anticuerpos que activan localmente la cascada del complemento y provocan la acumulación y activación de neutrófilos. El autoanticuerpo en esta enfermedad se une a la cadena alfa 3 del colágeno tipo IV de la membrana basal. En el LES, la activación de la cascada de complemento y el depósito de inmunoglobulinas en el glomérulo renal son considerados los mecanismos más importantes de daño renal.

Por otra parte, los autoanticuerpos también pueden interferir en el normal funcionamiento de factores solubles o de actividades celulares. Los anticuerpos contra receptores hormonales pueden provocar la estimulación o la inhibición de la función de una célula concreta, así ocurre en la enfermedad de Graves donde los anticuerpos poseen una función agonista, uniéndose al receptor de la TSH (hormona estimuladora del tiroides) y provocando una estimulación excesiva de la actividad tiroidea (hipertiroidismo). Por el contrario, los anticuerpos que se unen al receptor de la insulina pueden provocar diabetes mellitus insulinorresistente por bloqueo de sus receptores.

Clasificación de las enfermedades autoinmunes

Las enfermedades autoinmunes pueden clasificarse en dos grandes grupos: enfermedades autoinmunes órgano-específicas y no órgano-específicas.

 

Tomado de Medicine. 2005;09:2225-8. AI Sánchez Atrio.  A Pérez Gómez.  AI Turrión Nieves.  F Albarrán Hernández.  M Álvarez-Mon Soto. 
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