Agosto 30th, 2008 Posted in Ensayos Clínicos | No Comments »
Introducción
Es un estudio prospectivo, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, multicéntrico y plurinacional (219 centros de 19 paises). La aleatorización se realizó por bloques y estratificada por centros. Valora el efecto del tratamiento a largo plazo con Nifediìna de acción prolongada, en la evolución de los pacientes con angina estable.
Propósito
La angina de pecho es el síntoma mas frecuente en pacientes con enfermedad coronaria aterosclerótica estable. Aunque ha habido avances en el tratamiento, muchos pacientes permanecen sintomáticos y necesitan tratamiento continuado con antianginosos. Durante muchos años los nitratos, betabloqueantes y antagonistas del calcio han sido el tratamiento de elección de la angina de pecho debido a su eficacia para reducir los síntomas. Su seguridad a largo plazo no ha sido aunque la seguridad de los betabloqueantes se ha inferido a partir de los estudios en pacientes con IAM. A mediados de los años 90 hubo un considerable debate sobre la seguridad de los calcioantagonistas y ello puso de manifiesto la necesidad de estudios bien diseñados con estos fármacos a largo plazo.
El estudio ACTION trata de valorar el efecto a largo plazo de la Nifedipina de acción prolongada en pacientes con angina estable.
Población
Pacientes de 35 años o mas, con angina estable durante al menos 1 mes que requería tratamiento oral o transdérmico para prevenirla, con FEVI >40% y pertenecían a alguna de las siguientes categorías:
1. Historia de IAM previo. 2. Enfermedad coronaria angiográfica pero sin IAM previo. 3. Prueba de esfuerzo positiva o defecto de perfusión, sin IAM ni coronariografía previa.
Exclusiones
Pacientes con fallo cardíaco manifiesto, cualquier evento o intervención cardiovascular mayor en los 3 meses previos, coronariografía o cirugía pendiente, intolerancia a las dihydropyridinas, enfermedad valvular significativa, enfermedad pulmonar significativa, DM insulinodependiente no controlada, enfermedad gastrointestinal que comprometiese la absorción de nifedipina, cualquier enfermedad no coronaria que limite la expectativa de vida, hipotensión ortostática sintomática, TAS < 90 mmHg, TAS > 200 mmHg, TAD > 105 mmHg, creatinina mas del doble del límite alto de la normalidad, GOT o GPT mayor al triple del límite alto de la normalidad. Las mujeres solo se incluían en ausencia de riesgo de embarazo.
Definición
Muerte: se clasificó como desconocida, cardiovascular o no cardiovascular. IAM: se requirieron dos criterios de síntomas clínicos, elevación de marcadores de daño miocárdico o criterios electrocardiográficos; en caso de una intervención el ECG debía mostrar nuevas ondas Q. Angina refractaria: angina de reposo tratada con nitratos IV de forma prolongada y con coronariografía en la primera semana. Fallo Cardíaco nuevo franco: síntomas nuevos o de empeoramiento que sugieren insuficiencia cardíaca, requieren cambio en el tratamiento, ingreso prolongado y no se pudo identificar una causa no cardíaca. ACV debilitante: síntomas o signos sugestivos de ACV combinados con compromiso funcional o muerte a los 30 dias. Revascularización periférica: cualquier intervención vascular periférica y amputación a causa de un problema vascular.
Tratamiento
Grupo 1: Nifedipino: Dosis inicial de 30 mg/24h incrementada hasta 60 mg/24h en 6 semanas si no se observó intolerancia. Se permitió la interrupción o la reducción de la dosis. Grupo 2: Placebo.
Tratamiento común Se trato la angina sintomática con fármacos convencionales, el tratamiento hipolipemiante se realizó según las guías terapéuticas locales, los siguientes fármacos no podían utilizarse junto con el tratamiento en estudio: otros calcioantagonistas (se requirieron al menos dos semanas de lavado), digoxina (excepto si se daban como tratamiento de TSV), otros agentes inotrópicos, antiarrítmicos clase I y III (exceptuando la amiodarona y el sotalol), cimetidina, antipsicóticos, antiepilépticos y rifampicina.
Objetivos
Objetivo primario Eficacia: Supervivencia libre de eventos cardiovasculares mayores: definida como tiempo hasta el primer evento cardiovascular: Muerte de cualquier causa, IAM, angina refractaria, aparición de fallo cardíaco establecido, ACV con secuelas o revascularización arterial periférica.
Seguridad: Se utilizó para los análisis intermedios previamente planeados: Muerte de cualquier causa, IAM o ACV debilitante.
Objetivos secundarios Cualquier evento cardiovascular: cualquier muerte, cualquier evento o procedimiento cardiovascular y cualquier evento o procedimiento vascular.
Análisis
Por intención de tratar. Seguimiento medio de 4,9 años (SD 1,1) (38919 pacientes-año)
Financiación
Bayer Healthcare.
| CARACTERISTICAS BASALES |
 |
|
|
| Grupos |
1) Nifedipino
|
2) Placebo
|
|
|
n
|
%
|
n
|
%
|
|
| n |
3825
|
|
3840
|
|
p
|
| Sexo hombres |
3041
|
80%
|
3043
|
79%
|
NS
|
| Enfermedad cardiovascular basal |
| IAM |
1974
|
52%
|
1924
|
50%
|
NS
|
| IAM + revascularización |
944
|
25%
|
960
|
25%
|
NS
|
| Enf.coronaria angiográfica |
1222
|
32%
|
1249
|
33%
|
|
| Enf.coronaria angiográfica + revasc. |
766
|
20%
|
759
|
20%
|
|
| Ergometría o Gammagrafía positiva |
616
|
16%
|
646
|
17%
|
|
| No enfermedad coronaria previa |
13
|
0,3%
|
21
|
0,5%
|
NS
|
| Coronariografía con lesiones |
2632
|
69%
|
2634
|
69%
|
|
| Coronariografía normal |
50
|
1%
|
48
|
1%
|
|
| Coronariografía no hecha |
1143
|
30%
|
1158
|
30%
|
|
| Uso previo de calcioantagonistas |
854
|
22%
|
823
|
21%
|
|
| NYHA II-III actual |
1756
|
46%
|
1776
|
46%
|
|
| Episodios de angina |
3544
|
93%
|
3526
|
92%
|
|
| Arteriopatía periférica |
494
|
13%
|
491
|
13%
|
NS
|
| Factores de Riesgo |
| TA > 140/90 mmHg |
1975
|
52%
|
2002
|
52%
|
NS
|
| Colesterol > 193 mg/dl |
2382
|
62%
|
2433
|
63%
|
NS
|
| IMC > 30(kg/m2) |
1721
|
45%
|
1714
|
45%
|
NS
|
| Fumador activo |
686
|
18%
|
670
|
17%
|
NS
|
| Cualquiera de los anteriores |
3291
|
86%
|
3362
|
88%
|
NS
|
| Diabetes mellitus |
565
|
15%
|
545
|
14%
|
NS
|
| DM insulinodependiente |
86
|
2%
|
97
|
3%
|
NS
|
| Grupos |
1) Nifedipino
|
2) Placebo
|
|
n
|
|
n
|
|
| n |
3825
|
|
3840
|
|
|
media (DE)
|
media (DE)
|
| Edad (años) |
63,5 (9,3)
|
63,4 (9,3)
|
| Frecuencia cardiaca (lpm) |
64,3 (10,3)
|
64,4 (10,3)
|
| TAS |
137,3 (18,8)
|
137,6 (18,6)
|
| TAD |
79,9 (9,4)
|
79,8 (9,5)
|
| FE (laboratorio) (n:3519/3497) |
48,3 (6,4)
|
48,2 (6,4)
|
| FE (local) (n: 286/321) |
56,6 (9,1)
|
57,8 (9,9)
|
| Grupos |
1) Nifedipino
|
2) Placebo
|
| Tratamientos durante el estudio |
n
|
%
|
n
|
%
|
| n |
3825
|
|
3840
|
|
| Betabloqueantes |
3032
|
79%
|
3066
|
80%
|
| Nitritos diariamente |
1455
|
38%
|
1417
|
37%
|
| Nitritos a demanda |
2157
|
56%
|
2175
|
57%
|
| Otro vasodilatador |
158
|
4%
|
148
|
4%
|
| Uno de los previos |
3775
|
99%
|
3784
|
99%
|
| Dos de los previos |
1888
|
49%
|
1960
|
51%
|
| Tres o cuatro de los previos |
563
|
15%
|
520
|
14%
|
| IECA |
771
|
20%
|
792
|
21%
|
| ARA II |
90
|
2%
|
93
|
2%
|
| Diureticos |
432
|
11%
|
447
|
12%
|
| Algún hipotensor |
1165
|
30%
|
1166
|
30%
|
| Estatinas |
2409
|
63%
|
2389
|
62%
|
| Fibratos |
242
|
6%
|
242
|
6%
|
| Algún hipolipemiante |
2607
|
68%
|
2591
|
67%
|
| AAS |
3293
|
86%
|
3304
|
86%
|
| Digoxina |
30
|
1%
|
50
|
1%
|
| Amiodarona o sotalol |
138
|
4%
|
157
|
4%
|
| Anticoagulantes orales |
156
|
4%
|
149
|
4%
|
| Grupos |
1) Nifedipino
|
2) Placebo
|
| Tratamiento en estudio |
n
|
%
|
n
|
%
|
| n |
3825
|
|
3840
|
|
| Seguimiento (ptes/año) |
18899
|
|
18968
|
|
| Dosis completa a 6 semanas |
3366
|
88%
|
3533
|
92%
|
| Tratamiento durante todo el estudio |
|
79%
|
|
82%
|
| Reducción a 1/2 dosis |
612
|
16%
|
230
|
6%
|
| Retirada > 2 dias antes del final |
1305
|
34%
|
1179
|
31%
|
| Retirada por efecto adverso |
389
|
10%
|
172
|
4,5%
|
| Edema periférico |
139
|
3,6%
|
20
|
0,5%
|
| Cefalea |
43
|
1,1%
|
20
|
0,5%
|
| Grupos |
1) Nifedipino
|
2) Placebo
|
p
|
| Resultados: Presión arterial |
n
|
%
|
n
|
%
|
|
| n |
3825
|
|
3840
|
|
|
| PA al inicio del estudio |
| PA >140/90 mmHg |
1989
|
52,0%
|
1996
|
52,0%
|
<0,0001
|
| PA al final del estudio |
| PA >140/90 mmHg |
1338
|
35,0%
|
1804
|
47,0%
|
<0,0001
|
| Grupos |
1) Nifedipino
|
2) Placebo
|
|
| Resultados: eventos |
n
|
%
|
n
|
%
|
Razon de riesgo
|
IC 95 %
|
NNT
|
RA (IF-IP)
|
| Obj. primario (eficacia) |
804
|
21,0%
|
828
|
21,6%
|
0,97
|
0,88-1,07
|
184
|
-0,5%
|
| Obj. primario (seguridad) |
562
|
14,7%
|
564
|
14,7%
|
1,01
|
0,90-1,14
|
18831
|
0,0%
|
| Objetivos secundarios |
| Mortalidad global |
310
|
8,1%
|
291
|
7,6%
|
1,07
|
0,91-1,25
|
190
|
0,5%
|
| 1. Mortalidad no cardiovascular |
132
|
3,5%
|
114
|
3,0%
|
1,16
|
0,90-1,49
|
207
|
0,5%
|
| 2. Mort. cardiovascular o desconocida |
178
|
4,7%
|
177
|
4,6%
|
1,01
|
0,82-1,24
|
2261
|
0,0%
|
| 3. IAM |
320
|
8,4%
|
296
|
7,7%
|
1,04
|
0,88-1,24
|
152
|
0,7%
|
| 4. Angina refractaria |
171
|
4,5%
|
190
|
4,9%
|
0,86
|
0,69-1,07
|
209
|
-0,5%
|
| 5. Nuevo Fallo cardíaco |
117
|
3,1%
|
158
|
4,1%
|
0,71
|
0,54-0,94
|
95
|
-1,1%
|
| 6. ACV con secuelas |
82
|
2,1%
|
108
|
2,8%
|
0,78
|
0,58-1,05
|
150
|
-0,7%
|
| 7. Revascularización periférica |
187
|
4,9%
|
144
|
3,8%
|
1,25
|
0,98-1,59
|
88
|
1,1%
|
| 8. Coronariografía |
1200
|
31,4%
|
1357
|
35,3%
|
0,82
|
0,75-0,90
|
25
|
-4,0%
|
| 9. ACTP |
512
|
13,4%
|
548
|
14,3%
|
0,92
|
0,80-1,06
|
113
|
-0,9%
|
| 10. Cirugía de bypass |
299
|
7,8%
|
373
|
9,7%
|
0,79
|
0,68-0,92
|
53
|
-1,9%
|
| OBJETIVOS COMBINADOS |
| Eventos cardiovasculares 2-3-4-5-6-7 |
694
|
18,1%
|
736
|
19,2%
|
0,94
|
0,85-1,05
|
98
|
-1,0%
|
| Muerte, ev. y proc.1-2-3-4-5-6-7-8-9-10 |
1439
|
37,6%
|
1583
|
41,2%
|
0,89
|
0,83-0,95
|
28
|
-3,6%
|
| Eventos vasculares 2-3-4-6-7-9-10 |
1026
|
26,8%
|
1121
|
29,2%
|
0,91
|
0,83-0,99
|
42
|
-2,4%
|
Seguimiento medio en riesgo: sin muerte, eventos o
procedimientos cardiovasculares, hasta la ultima visita o fin del estudio (dias) |
1475
|
|
1434
|
|
|
|
|
|
|
| |
1) Nifedipino
|
2) Placebo
|
|
| Grupos |
3825
|
|
3840
|
|
|
| n |
n
|
%
|
n
|
%
|
|
| Objetivo primario (eficacia) subgrupos |
|
|
|
|
|
| Todos los pacientes |
804
|
21,0%
|
828
|
21,6%
|
|
| TAS < 140 y TAD < 90 mmHg |
1847
|
48,3%
|
1837
|
47,8%
|
|
| Objetivo primario (eficacia) |
364
|
19,7%
|
328
|
17,9%
|
|
| TAS > 140 y/o TAD > 90 mmHg |
1975
|
51,6%
|
2002
|
52,1%
|
|
| Objetivo primario (eficacia) |
439
|
22,2%
|
500
|
25,0%
|
p<0,05
|
Otros subgrupos
No se observaron diferencias entre subgrupos por edad > y < 65 años (p 0,42), sexo (p 0,07), Historia de IAM previo (p 0,22), Historia de ACTP previo (p 0,52), DM (p 0.59), Uso de calcioantagonistas previo (0.82), uso de B-bloqueantes (0.49), uso de hipolipemiantes (0.46), Uso de IECAs (p 0.19), FE > y < 45% (p 0.45) .
Discusión
En este estudio, realizado en pacientes afectos de angina estable previamente tratados, se ha demostrado la seguridad del tratamiento con nifedipina de acción prolongada (GITS). No se observaron diferencias entre una estrategia basada en Nifedipino o Placebo con respecto al objetivo primario. Se demostró una leve diferencia (estadísticamente significativa) a favor del nifedipino sobre la incidencia de problemas cardiovasculares, debido principalmente a una menor necesidad de procedimientos coronarios e intervenciones debido a los síntomas. Este hallazgo se produjo en un contexto de tratamiento antianginoso, hipolipemiante e hipotensor que el médico decidía para cada paciente.
Por otra parte ACTION confirma que la angina estable tiene un buen pronóstico con una tasa de mortalidad de 1,53/100 pacientes-año en el grupo placebo y de 1,64/100 pacientes año en el grupo de Nifedipino.
Una explicación a la escasa diferencia en el objetivo primario observada entre ambos grupos pudiera ser quees poco probable que pueda conseguirse una reducción de eventos cardiovasculares, con la adición de algún fármaco, en pacientes con angina estable ya tratados con antianginosos, hipolipemiantes y antihipertensivos. Otra posible razón pudiera ser que el nifedipino pudiera incrementar el número de procedimientos vasculares periféricos, componente del objetivo primario. La arteriopatía periférica y la angina coexisten frecuentemente y es posible que si mejoran los síntomas de angina, los pacientes presenten manifestaciones de arteriopatía periférica y busquen tratamiento para ese problema.
Por otra parte, ACTION nos aclara que el nifedipino no induce IAM y además demuestra que reduce la incidencia de fallo cardíaco en un 29%. Esta reducción no esperada en la incidencia de fallo cardíaco pudiera ser debida a una reducción de la presión arterial o de eventos isquémicos durante un largo plazo.
Este estudio sugiere que el nifedipino de acción prolongada es seguro en el tratamiento a largo plazo de los pacientes con enfermedad coronaria y angina estable. Además de atenuar los síntomas de angina, prolonga la supervivencia libre de eventos y procedimientos cardiovasculares.
ACTION. Lancet. 2004 Sep 4;364(9437):849-57
(1/(%F-%P)
(
-
)
(